Sunday, April 14, 2024
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ऑटिज़्म-लिंक्ड जीन कॉज़ मेम्ब्रेन मिसचीफ में उत्परिवर्तन

टीवह न्यूरोनल झिल्ली एक गतिशील स्थान है। झिल्ली-रीमॉडेलिंग प्रोटीन द्वारा ऑर्केस्ट्रेटेड प्रक्रिया में, यह लगातार अपने आकार को बदलता है, एंटीना को अंकुरित करने के लिए बाहर निकलता है जो सेल आंदोलन या शाखाओं को निर्देशित करता है जो अन्य न्यूरॉन्स से जुड़ता है।

TAOK1, ऑटिज्म और अन्य न्यूरोडेवलपमेंटल स्थितियों से दृढ़ता से जुड़ा एक जीन है, जो झिल्ली को ढालने में मदद करता है, और जीन में उत्परिवर्तन न्यूरोनल सतह को विकृत करता है, एक नया पढाई करना दिखाता है। वे अनियमितताएं TAOK1 म्यूटेशन से जुड़े मूल लक्षणों में योगदान कर सकती हैं, जैसे कि बौद्धिक अक्षमता।

जीन तीन टीएओ किनेसेस के परिवार से संबंधित है जो सिग्नलिंग प्रोटीन में फॉस्फेट समूह जोड़ते हैं। सभी तीन एंजाइम मस्तिष्क के विकास में योगदान करते हैं, और उत्परिवर्तन जो उनके कार्य को बाधित करते हैं, पहले के काम में आत्मकेंद्रित से जुड़े हुए हैं। उदाहरण के लिए, TAOK2गुणसूत्र 16 के एक हिस्से पर स्थित है जो कुछ ऑटिस्टिक लोगों में गायब है, नियंत्रित करता है न्यूरोनल माइग्रेशन.

“जब लोग TAOKs के बारे में बात करते हैं, तो वे उन्हें एक साथ मिला देते हैं और सोचते हैं कि वे एक ही काम कर रहे हैं,” प्रमुख अन्वेषक कहते हैं स्मिता यादवसिएटल में वाशिंगटन विश्वविद्यालय में फार्माकोलॉजी के सहायक प्रोफेसर। “लेकिन हमारे काम से पता चलता है कि वे बहुत अलग प्रोटीन हैं, बहुत अलग चीजें कर रहे हैं।”

पीपिछले अध्ययनों ने न्यूरोनल वायरिंग में TAOK1 की संभावित भूमिका का संकेत दिया। TAOK1 को चालू करना चूहों में जीन का स्तर डेंड्राइटिक रीढ़ को विकृत करता है, और प्रोटीन के अकशेरूकीय संस्करण को कम करता है फल मक्खियाँ बढ़े हुए डेंड्राइट्स और हाइपरकनेक्टिविटी की ओर जाता है। लेकिन TAOK1 म्यूटेशन कैसे कनेक्टिविटी परिवर्तन को ट्रिगर करता है यह स्पष्ट नहीं था।

नए अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने चार म्यूटेशनों पर ध्यान केंद्रित किया जो ऑटिज्म या अन्य न्यूरोडेवलपमेंटल स्थितियों से जुड़े हैं और जो TAOK1 को इसके लक्ष्यों को फास्फोराइलेट करने से रोकते हैं। संवर्धित न्यूरॉन्स और मानव गुर्दे की कोशिकाएं जो जीन के इन “किनेज-डेड” संस्करणों को व्यक्त करती हैं, पूरे सेल की सतह पर टेंटेकल जैसे प्रोट्रूशियंस को अंकुरित करती हैं, टीम ने पाया। संरचनाओं को तब तक सम्मोहित किया गया जब तक कि वे टूट नहीं गए, संस्कृति माध्यम को मलबे से भर दिया।

आगे की जांच से पता चला कि TAOK1 प्लाज्मा झिल्ली से जुड़ता है और फॉस्फेट समूह को खुद से जोड़कर अलग हो जाता है। ऑटोफॉस्फोराइलेट करने में असमर्थ, कीनेज-डेड म्यूटेंट झिल्ली से दूर फाड़ने के लिए खुद को बंद नहीं कर सकते। कोशिका की सतह पर फंसे, TAOK1 म्यूटेंट कोशिका की बाहरी परत को अत्यधिक आकार देते हैं, इसे प्रोट्रूशियंस के साथ कोटिंग करते हैं।

आकार बदलनेवाला: TAOK1 (नीला) चूहे के भ्रूण से हिप्पोकैम्पस न्यूरॉन्स में प्लाज्मा झिल्ली को बांधता और ढालता है।

छवि सौजन्य एन बीमन, एट अल।

“यह दिलचस्प है कि TAOK1 और TAOK2 इतने पूरक हैं और अतिव्यापी कार्य करते हैं, लेकिन साथ ही बहुत अलग भूमिकाएँ भी हैं,” कहते हैं करुण सिंहकनाडा के हैमिल्टन में मैकमास्टर यूनिवर्सिटी में बायोकैमिस्ट्री और बायोमेडिकल साइंस के एसोसिएट प्रोफेसर, जो अध्ययन में शामिल नहीं थे। “यह निश्चित रूप से आगे की जांच का वारंट करता है,” वे कहते हैं।

निष्कर्ष 3 जनवरी को प्रकाशित हुए थे विज्ञान सिग्नलिंग.

सीउत्परिवर्तित TAOK1 को व्यक्त करने वाले ईल्स ने कम, छोटी शाखाओं के साथ डेंड्राइट्स को बढ़ाया, यह सुझाव देते हुए कि परिवर्तित झिल्ली रीमॉडेलिंग सिनैप्स गठन को प्रभावित कर सकता है। यादव कहते हैं, प्रोट्रेशन्स भी एएमपीए रिसेप्टर्स, भटक जैसे सिनैप्टिक प्रोटीन का नेतृत्व कर सकते हैं। लेकिन यह पुष्टि करने के लिए भविष्य के अध्ययन की आवश्यकता है कि क्या पशु मॉडल में देखे गए कनेक्टिविटी परिवर्तनों के तहत झिल्ली के अंतर्विरोध हैं।

“यंत्रवत् रूप से बोलते हुए, उन्होंने वास्तव में TAOK1 की कम से कम एक भूमिका निभाई,” कहते हैं फ्रोयलन काल्डेरोन डी आंदाजर्मनी में यूनिवर्सिटी मेडिकल सेंटर हैम्बर्ग-एप्पनडॉर्फ में न्यूरोनल डेवलपमेंट रिसर्च ग्रुप के प्रमुख, जिन्होंने अध्ययन में भाग नहीं लिया। लेकिन अधिक डेटा, आदर्श रूप से पशु मॉडल से, यह निर्धारित करने के लिए आवश्यक है कि असामान्य संरचनाएं न्यूरोनल वायरिंग को कैसे प्रभावित करती हैं, वे कहते हैं।

यादव की टीम ने कोशिकाओं में TAOK1 म्यूटेशन के प्रभावों की और जांच करने की योजना बनाई है जो बेहतर ढंग से प्रतिबिंबित करते हैं कि वे म्यूटेशन लोगों में कैसे होते हैं, जो आमतौर पर केवल एक बाधित प्रति रखते हैं; अब तक, शोधकर्ताओं ने दो कार्यात्मक प्रतियों वाली कोशिकाओं का उपयोग किया है और एक उत्परिवर्तित संस्करण कृत्रिम रूप से उच्च स्तर पर व्यक्त किया है। यादव कहते हैं, अगला कदम मानव स्टेम सेल से विकसित न्यूरॉन्स में सीआरआईएसपीआर का उपयोग करके एक जीन कॉपी को बदलना है।

ऐसा करने से टीम काइनेज सक्रिय करने वाली दवाओं की क्षमता का परीक्षण करने में सक्षम हो जाएगी। “प्रोटीन किनेसेस शानदार दवा लक्ष्य हैं,” कहते हैं पैट्रिक आइर्सयूनाइटेड किंगडम में लिवरपूल विश्वविद्यालय में जैव रसायन के प्रोफेसर, जो अध्ययन में शामिल नहीं थे। वह कहते हैं कि अणु जो TAOK1 को फिर से आकार दे सकते हैं, प्रोटीन को फिर से सक्रिय कर सकते हैं और प्लाज्मा झिल्ली को आकार देने में मदद कर सकते हैं। यादव कहते हैं, जेनेटिक दृष्टिकोण जो कार्यात्मक प्रतिलिपि की अभिव्यक्ति को बढ़ाते हैं, जैसे कि एंटीसेन्स ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स भी संभावित दिखा सकते हैं।

शोधकर्ता TAOK1 म्यूटेशन के प्रभावों की भी जांच कर रहे हैं जो किनेज गतिविधि को बाधित नहीं करते हैं। प्रयोगशाला द्वारा अप्रकाशित कार्य से पता चलता है कि इनके अलग-अलग प्रभाव हैं, जिन्हें अलग-अलग लक्षणों के लिए मैप किया जा सकता है। यादव कहते हैं, इस नतीजे का तात्पर्य है कि एक उत्परिवर्तन को लक्षित करने वाला उपचार सभी के लिए प्रभावी नहीं हो सकता है।

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