Tuesday, November 29, 2022
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टी कोशिकाओं के साथ ल्यूकेमिया को लक्षित करना जो आत्म-विनाश से बचते हैं

सीहिमेरिक एंटीजन रिसेप्टर (सीएआर) टी थेरेपी एक कैंसर इम्यूनोथेरेपी है जो सीएआर, टी सेल रिसेप्टर्स के हाइब्रिड अणुओं और एंटीबॉडी पर निर्भर करती है। सीएआर एंटीबॉडी डोमेन द्वारा लक्षित अणुओं को प्रदर्शित करने वाली कैंसर कोशिकाओं को मारने वाली सीएआर को व्यक्त करने के लिए वैज्ञानिक इंजीनियर रोगी-व्युत्पन्न टी कोशिकाएं। हालांकि एफडीए ने बी सेल कैंसर के इलाज के लिए सीएआर टी थेरेपी को मंजूरी दे दी है, लेकिन शोधकर्ताओं के लिए इस चिकित्सीय दृष्टिकोण को अन्य हेमटोलॉजिकल विकृतियों के लिए विस्तारित करना मुश्किल हो गया है। टी सेल कैंसर जैसे टी सेल लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया (टीएलएल) में, यह चुनौती फ्रेट्रिकाइड, सीएआर टी सेल आत्म-विनाश से उत्पन्न होती है।1-3

सीएआर टी कोशिकाएं अक्सर घातक टी कोशिकाओं के समान रिसेप्टर्स साझा करती हैं, जिससे फ्रेट्रिकाइड होता है। सेंट जूड चिल्ड्रेन रिसर्च हॉस्पिटल में एक चिकित्सक शोधकर्ता पॉलिना वेलास्केज़ का लक्ष्य सीएआर टी थेरेपी के साथ टी सेल विकृतियों को लक्षित करने के लिए फ्रेट्रिकाइड को बायपास करना है। “हम वास्तव में टीएलएल के लिए एक चिकित्सा विकसित करना चाहते थे, और यह हमेशा रुचि का विषय रहा है क्योंकि … आप टी कोशिकाओं के साथ टी कोशिकाओं को कैसे लक्षित करने जा रहे हैं?” उसने व्याख्या की।

“जिस चीज ने हमें सबसे ज्यादा प्रोत्साहित किया वह यह थी कि जब हमने ट्यूमर दिया था” [cells to CD7-CARCD7- treated mice] फिर से, वे सुंदर एंटीट्यूमर गतिविधि बनाए रखते हैं, और यह कि हम अपने कई मॉडलों के साथ नहीं देखते हैं।” पॉलिना वेलास्केज़, सेंट जूड चिल्ड्रन रिसर्च हॉस्पिटल।

में प्रकाशित एक अध्ययन में खूनवेलास्केज़ की टीम ने टी कोशिकाओं के एक उपसमुच्चय से प्राप्त सीएआर टी कोशिकाओं के फ्रैट्रिकाइड प्रतिरोध और एंटीट्यूमर गतिविधि की जांच की जो स्वाभाविक रूप से ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन सीडी 7 को व्यक्त नहीं करते हैं।1 सीडी7 टी सेल विकृतियों में अपनी उच्च और निकट-सार्वभौमिक अभिव्यक्ति के कारण सीएआर टी थेरेपी के लिए एक आकर्षक लक्ष्य है। हालांकि, CD7-पोस्टिव कैंसर कोशिकाओं को प्रभावी ढंग से लक्षित करने के लिए, CAR T कोशिकाओं को स्वयं CD7 को व्यक्त नहीं करना चाहिए। डीएनए संपादन या प्रोटीन अभिव्यक्ति अवरोधकों के साथ सीडी7 को बाधित करके सीएआर इंजीनियरिंग प्रक्रिया को जटिल बनाने के बजाय, वेलास्केज़ की टीम ने स्वस्थ मानव दाताओं से सीडी 7-नकारात्मक टी कोशिकाओं का उपयोग किया।

शोधकर्ताओं ने सीडी7-नकारात्मक टी कोशिकाओं का सफलतापूर्वक चयन करने के बाद, उन्होंने सीडी7-सीएआर (सीडी7-सीएआर) को व्यक्त करने के लिए कोशिकाओं को इंजीनियर किया।सीडी7-) ये इंजीनियर कोशिकाएं फ्रैट्रिकाइड के लिए प्रतिरोधी थीं और संस्कृति में और टी सेल तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया (टी-ऑल) के एक ज़ेनोग्राफ़्ट माउस मॉडल दोनों में शक्तिशाली एंटीट्यूमर गतिविधि प्रदर्शित करती थीं।

सीएआर टी उपचार आमतौर पर बल्क टी कोशिकाओं के साथ इंजीनियर होते हैं, न कि एक विशिष्ट उपसमुच्चय। यह सुनिश्चित करने के लिए कि चयनित कोशिकाएं कैंसर कोशिकाओं को पर्याप्त रूप से मार देंगी, शोधकर्ताओं ने सीडी 7-नकारात्मक टी कोशिकाओं के सीएआर टी फ़ंक्शन की तुलना अचयनित थोक टी कोशिकाओं के साथ की। “आप तुलना नहीं कर सकते कि बल्क टी कोशिकाओं के साथ क्या होता है [expressing CD7-CAR]… क्योंकि वे सिर्फ एक दूसरे को मारते हैं,” वेलास्केज़ ने समझाया। इसके बजाय, शोधकर्ताओं ने सीडी 7-नकारात्मक टी कोशिकाओं की एंटीट्यूमर क्षमता की जांच की, जिसने सीडी 1 9-सीएआर व्यक्त किया, जिसने सीडी 1 9-पॉजिटिव रक्त कैंसर कोशिकाओं के खिलाफ थोक सीडी 1 9-सीएआर टी कोशिकाओं की तुलना में एंटीट्यूमर गतिविधि प्रदर्शित की। इसने शोधकर्ताओं को आश्वस्त किया कि सीडी 7-नकारात्मक टी कोशिकाओं का सीएआर टी कार्य प्रभावी था।

इसके अतिरिक्त, CD19 पॉजिटिव ALL के नैदानिक ​​अध्ययन से, वेलास्केज़ की टीम ने पूर्वव्यापी रूप से कम CD7 अभिव्यक्ति के साथ थोक CD19-CAR T कोशिकाओं के अनुपात की जांच की। CD19-CAR T थेरेपी का जवाब देने वाले रोगियों के नमूनों में कम CD7 अभिव्यक्ति वाली T कोशिकाओं का अनुपात अधिक था। “यह निश्चित रूप से इस अध्ययन का एक आश्चर्यजनक पहलू है,” बाल चिकित्सा हेमेटो-ऑन्कोलॉजी के नैदानिक ​​​​प्रोफेसर और यूनिवर्सिटी कॉलेज लंदन में मानद सलाहकार मार्क मंसूर ने कहा, जो अध्ययन में शामिल नहीं थे। “जब आप सामान्य रूप से एक CAR T सेल उत्पाद बनाते हैं … आप वास्तव में किसी भी उपप्रकार के लिए चयन नहीं करते हैं [of T cell]. चयन अनिवार्य रूप से एक विवो में है, उन सीएआर टी कोशिकाओं के लिए रोगी चयन में जो सबसे लंबे समय तक बनी रहती हैं। और मुझे नहीं लगता कि लोगों ने सराहना की थी कि यह सीडी 7-नकारात्मक या सीडी 7-कम आबादी थी जो वास्तव में सबसे अच्छी बनी रहती है, “उन्होंने समझाया।

टी-ऑल की पुनरावृत्ति से जुड़े खराब परिणाम नए और बेहतर उपचार विकल्पों की आवश्यकता को रेखांकित करते हैं।4 सीएआर टी थेरेपी इस जरूरत को पूरा करने में मदद करती है, और स्वाभाविक रूप से होने वाली सीडी 7 नकारात्मक टी कोशिकाएं इस रणनीति के साथ टी सेल विकृतियों को लक्षित करने की चुनौती का समाधान हो सकती हैं। “जिस चीज ने हमें सबसे ज्यादा प्रोत्साहित किया वह यह थी कि जब हमने ट्यूमर दिया था” [cells to CD7-CARCD7- treated mice] फिर से, वे सुंदर एंटीट्यूमर गतिविधि बनाए रखते हैं, और यह कि हम अपने कई मॉडलों के साथ नहीं देखते हैं,” वेलास्केज़ ने समझाया। इससे पता चलता है कि CD7-CARसीडी7- टी-कोशिकाएं पुनरावर्ती रोग के रोगियों के लिए आशाजनक हैं। हालांकि इसमें समय लग सकता है, इस शोध के लिए अगला कदम इसे नैदानिक ​​​​सेटिंग में ले जाना और रोगियों के लिए अधिक प्रभावी उपचार विकल्प प्रदान करना होगा, जो कि टी-ऑल के परिणामों में सुधार के लिए बेहद जरूरी है।

संदर्भ

  1. ए। फ्रीवान एट अल।, “हेमेटोलॉजिकल विकृतियों के इम्यूनोथेरेपी के लिए स्वाभाविक रूप से होने वाली सीडी 7 नकारात्मक टी कोशिकाओं की इंजीनियरिंग,” खून2021015020, प्रिंट से पहले ऑनलाइन, 2022।
  2. एम। गोवर, एएन तिखोनोवा, “फ्रेट्रिकाइड से बचना: एक टी-ऑल ऑर्डर,” खून140:3-4, 2022।
  3. PM Maciocia et al।, “एंटी-CCR9 काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर टी-सेल्स फॉर टी-सेल एक्यूट लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया,” खून140:25-37, 2022।
  4. आर पोकॉक एट अल।, “टी-सेल तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया के लिए वर्तमान और उभरते चिकित्सीय दृष्टिकोण,” ब्र जे हेमटोल194:28-43, 2021।
आरआर

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