Sunday, November 27, 2022
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मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाओं में सूजन चूहों में अवसादग्रस्त व्यवहार को ट्रिगर करती है

एनअवसाद के पीछे तंत्रिका तंत्र में नए शोध ने निष्कर्ष निकाला है कि एक प्रोटीन कॉम्प्लेक्स जिसे इन्फ्लामेसम कहा जाता है, जो सूजन को प्रेरित करता है और अक्सर कोशिका मृत्यु को ट्रिगर करता है, कम से कम चूहों में स्थिति में एक प्रमुख खिलाड़ी हो सकता है।

अध्ययन, में प्रकाशित हुआ सेल रिपोर्ट 25 अक्टूबर को, एक आम माउस मॉडल में अवसादग्रस्त व्यवहार पैदा करने वाले तंत्र की जांच की गई जिसमें जानवरों को पुराने हल्के तनाव के अधीन किया जाता है। इन विट्रो और माउस प्रयोगों के संयोजन से पता चला है कि तनाव से सक्रिय होने पर, मस्तिष्क में प्रतिरक्षा कोशिकाओं के भीतर पाए जाने वाले एनएलआरपी3 इन्फ्लामेसोम पड़ोसी कोशिकाओं में एक तथाकथित न्यूरोटॉक्सिक प्रतिक्रिया को ट्रिगर करते हैं, जो अंततः पास के न्यूरॉन्स की मृत्यु का कारण बनते हैं। वह न्यूरोटॉक्सिक प्रतिक्रिया पहले से ही एक है अच्छी तरह से स्थापित योगदानकर्ता जानवरों में अवसादग्रस्तता व्यवहार के लिए, और अलग से, NLRP3 इन्फ्लामेसम को जोड़ा गया है पिछला अनुसंधान अल्जाइमर रोग, टाइप 2 मधुमेह, हृदय रोग, नामक एक दुर्लभ स्थिति सहित कई मानव रोगों के लिए मकल-वेल्स सिंड्रोमऔर गंभीर COVID-19. अध्ययन के लेखक अपने पेपर में लिखते हैं कि नया खुला तंत्र अवसाद में एक उपन्यास चिकित्सीय लक्ष्य हो सकता है।

देखना “डीएनए इन सेल साइटोप्लाज्म इम्प्लिकेटेड इन एज-रिलेटेड ब्लाइंडनेस

अध्ययन के लेखक, जिन्होंने साक्षात्कार के अनुरोधों का जवाब नहीं दिया वैज्ञानिक, अपने पेपर में ध्यान दें कि शोधकर्ताओं ने पहले न्यूरोटॉक्सिक एस्ट्रोसाइट्स को अल्जाइमर और पार्किंसंस जैसे अपक्षयी रोगों में न्यूरॉन की मृत्यु से जोड़ा था, और यह कि मस्तिष्क की सूजन अवसाद में योगदान करने के लिए जानी जाती है। अभी तक बहुत कम काम की जांच की गई थी कि न्यूरोटॉक्सिक एस्ट्रोसाइट्स अवसाद में भूमिका निभा सकते हैं या नहीं।

सबसे पहले, नानजिंग यूनिवर्सिटी ऑफ चाइनीज मेडिसिन के गैंग हू के नेतृत्व में शोध दल ने यह निर्धारित करने के लिए निर्धारित किया कि क्या इन एस्ट्रोसाइट्स ने उनके अवसाद मॉडल में भूमिका निभाई है। छह सप्ताह के लिए प्रति दिन दो से तीन बार, टीम ने चूहों के कुछ समूहों को तनाव के अधीन किया, जो घंटों के शारीरिक संयम और भुखमरी के पूरे दिनों से लेकर उनके पिंजरों को 45 ° के कोण पर झुकाने तक था। जैसा कि अपेक्षित था, तनावग्रस्त चूहे अवसाद के समान व्यवहार में लगे हुए थे, जैसे कि गतिहीनता और पुरस्कारों में रुचि कम होना। शोधकर्ताओं ने दो और चार सप्ताह के अध्ययन में कुछ तनावग्रस्त और कुछ अस्थिर चूहों के मस्तिष्क वर्गों को लिया, जिससे उन्हें मस्तिष्क पर तनाव के प्रभाव की प्रगति की निगरानी करने की अनुमति मिली।

फ्लोरोसेंट इमेजिंग अध्ययनों से पता चला है कि पुराने तनाव को एनएफ-κबी मार्ग के रूप में जाना जाता है, जो पहले से ही ज्ञात है एनएलआरपी3 इन्फ्लामेसोम गतिविधि को विनियमित करें, माउस हिप्पोकैम्पस में पाए जाने वाले माइक्रोग्लिया में। एक बार सक्रिय होने के बाद, इन्फ्लामासोम कैसपेज़ -1 के लिए जीन को अपग्रेड करते हैं, एक एंजाइम जो माइक्रोग्लिया से तीन साइटोकिन्स के उत्पादन और रिलीज को ट्रिगर करता है: TNF-α, IL-1α, और C1qA। जब शोधकर्ताओं ने प्राथमिक एस्ट्रोसाइट्स को स्ट्रेस्ड और अनस्ट्रेस्ड चूहों से अलग किया और उन तीन साइटोकिन्स के कॉकटेल के साथ कोशिकाओं का इलाज किया, तो स्ट्रेस्ड चूहों से एस्ट्रोसाइट्स ने न्यूरोटॉक्सिक अवस्था की विशेषता वाले जीन अभिव्यक्ति को प्रदर्शित किया। शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला है कि माइक्रोग्लिया में इन्फ्लामासोम गतिविधि चूहों में मनाए गए न्यूरोनल गिरावट और अवसाद जैसे व्यवहारिक परिवर्तनों को बताती है।

“यह मेरे लिए आश्चर्य की बात नहीं है कि सक्रियण [of NLRP3 inflammasomes] इन साइटोकिन्स की रिहाई की ओर जाता है, और यह बदले में इस अन्य सेल प्रकार को सक्रिय कर सकता है,” कहते हैं ग्लोरिया लोपेज़-कास्टजॉनमैनचेस्टर विश्वविद्यालय में एक इम्यूनोलॉजी शोधकर्ता जिन्होंने नए अध्ययन में भाग नहीं लिया।

इन्फ्लामेसोम गतिविधि के डाउनस्ट्रीम प्रभाव

इस माउस मॉडल में एक सेल प्रकार ट्रिगर गतिविधि के भीतर एक सेल प्रकार ट्रिगर गतिविधि के भीतर होने वाली खोज के साथ संरेखित करता है जो शोधकर्ताओं ने पहले से ही इन्फ्लामासोम सिग्नलिंग के बारे में सीखा है। लोपेज़-कास्टजॉन का कहना है कि इन विट्रो अध्ययन प्रदर्शन कि कोशिकाएं अपने इन्फ्लामासोम के सक्रिय होने के बाद मर जाती हैं, संभवतः रोगजनकों के खिलाफ एक रक्षा तंत्र के रूप में, इसलिए न्यूरोटॉक्सिक प्रतिक्रिया को जारी रखने के लिए अन्य कोशिकाओं की आवश्यकता होती है। हालाँकि, वह नोट करती है कि यह कम स्पष्ट है कि क्या यह आत्म-विनाश तंत्र विवो में भी होता है।

वास्तविक सीमा अब यह जानना है कि कैसे, कब, और कहाँ ज्वलनशील है[s are] मनुष्यों में सक्रिय।

—पाब्लो पेलेग्रिन, मर्सिया बायोहेल्थ रिसर्च इंस्टीट्यूट-हॉस्पिटल

यह पुष्टि करने के लिए कि कौन सी कोशिकाएं न्यूरोइंफ्लेमेटरी पाथवे में कौन सी भूमिका निभाती हैं, शोधकर्ताओं ने इन विवो और इन विट्रो नॉकआउट प्रयोगों की एक श्रृंखला आयोजित की। इन विट्रो प्रयोगों में सेल लाइनों के बजाय चूहों से ली गई कोशिकाओं का इस्तेमाल किया गया था – एक विवरण जो कि लोपेज़-कास्टजॉन के अनुसार, इन विट्रो मॉडल को अधिक सटीक बनाता है। माइक्रोग्लिया में एनएलआरपी 3 गतिविधि को बाधित करने से एस्ट्रोसाइट्स में न्यूरोटॉक्सिसिटी और बाद में तनावग्रस्त चूहों में अवसाद जैसा व्यवहार कम हो गया। एस्ट्रोसाइट्स में एनएलआरपी 3 गतिविधि को अवरुद्ध करते समय ऐसी कोई कमी नहीं देखी गई, आगे संकेत मिलता है कि पेपर द्वारा पहचाने गए सिग्नलिंग मार्ग में माइक्रोग्लिया एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है।

ओरेगॉन हेल्थ एंड साइंस यूनिवर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिन सूजन शोधकर्ता कहते हैं, एक समय में एक प्रकार के सेल से एनएलआरपी 3 को चुनिंदा रूप से हटाकर, “मुझे लगता है कि वे बहुत अच्छी तरह से दिखाते हैं कि यह इन कोशिकाओं में भूमिका निभाता है” इसाबेला रॉच.

हालांकि, राउच ने नोट किया कि पेपर ने मार्ग के प्रारंभिक ट्रिगर की पहचान नहीं की-जिस तरह से घटनाओं की श्रृंखला से तनाव दूर हो जाता है वह अज्ञात रहता है। “अगर हम जानते थे कि यह क्या चालू करता है, तो यह और भी बेहतर होगा,” वह कहती हैं, यह स्पष्ट करते हुए कि इस तरह के कई अनुत्तरित प्रश्न हैं और यह परेशान या आश्चर्यजनक नहीं है कि यह पेपर एक ही बार में सभी उत्तर प्रदान नहीं करता है। .

राउच यह भी बताते हैं कि अध्ययन में इस्तेमाल किए गए नॉकआउट चूहों में पहले वाइल्डटाइप चूहों की तुलना में विकास संबंधी व्यवहार संबंधी अंतर दिखाई दिए हैं, और कहा कि वह शोधकर्ताओं को यह देखना पसंद करेंगे। वह अनुमान लगाती है कि यह संभव है कि माइक्रोग्लिया एनएलआरपी3 की कमी के बजाय विकासात्मक मतभेदों के कारण तनाव के लिए अलग तरह से प्रतिक्रिया करती है, और कहती है कि नॉकआउट प्रयोग के एक आदर्श संस्करण में एनएलआरपी3 गतिविधि को केवल एक बार बाधित करना शामिल होगा, जब चूहों को इसमें होने के बजाय बड़ा किया जाता है। जीवन के लिए जगह। “तब आप एक विशिष्ट निष्कर्ष निकाल सकते हैं कि यह विकसित मस्तिष्क में एक भूमिका निभा रहा है,” वह कहती हैं।

अनुवाद में इन्फ्लामासोम

मानव रोग के साथ NLRP3 के ज्ञात जुड़ाव के कारण, शोधकर्ता वर्तमान में अवरोधकों को विकसित करने के लिए काम कर रहे हैं जो प्रोटीन कॉम्प्लेक्स ट्रिगर्स को भड़काऊ कैस्केड को रोक देगा। नए अध्ययन में शोधकर्ताओं ने एक ऐसे अवरोधक- MCC950 के साथ तनावग्रस्त चूहों का इलाज किया, जो था 2015 में विकसित किया गया और माइक्रोग्लिया में NLRP3 अभिव्यक्ति को कम करने के लिए नैदानिक ​​परीक्षणों में खोजा जा रहा है। वे रिपोर्ट करते हैं कि MCC950 ने न्यूरोटॉक्सिक एस्ट्रोसाइट्स के प्रेरण को कम कर दिया, न्यूरोइन्फ्लेमेशन और अवसाद जैसे व्यवहार को कम कर दिया, जैसे कि उनके एनएलआरपी3 जीन नॉकआउट प्रयोग थे। रॉच कहते हैं, “इन्फ्लैमैसोम गतिविधि को अवरुद्ध करने के लिए अवरोधक का उपयोग करने में लेखकों की सफलता” फार्माकोलॉजिकल उपचार के लिए क्षेत्र खोलती है।

देखना “Retrotransposon RNA ट्रिगर NLRC4 Inflammasome गठन: अध्ययन

प्रारंभिक संकेतकों के बावजूद जो सूजन संबंधी गतिविधि को रोक सकते हैं नैदानिक ​​लाभ प्रदान करें कुछ स्थितियों के लिए, जिन शोधकर्ताओं ने बात की थी वैज्ञानिक ध्यान दें कि किसी भी निश्चितता के साथ यह कहना बहुत जल्दबाजी होगी कि ऐसा करने से मनुष्यों में अवसाद का इलाज हो सकता है या उसे रोका जा सकता है।

लोपेज़-कास्टजॉन ने “इन सभी को संयोजित करने” के लिए किए गए प्रयासों के लिए शोधकर्ताओं की सराहना की [behavioral] हर एक नॉकआउट, हर प्रयोग के लिए परीक्षण। मुझे लगता है कि यह इस मायने में अच्छा है कि वे हर बार जांचते हैं कि मॉडल काम कर रहा है या नहीं।” लेकिन जहां तक ​​​​मानव प्रासंगिकता जाती है, “मुझे नहीं पता कि यह मॉडल मानव अवसाद के किन पहलुओं को दर्शाता है,” वह कहती हैं, यह देखते हुए कि अध्ययन ने मनुष्यों में अवसाद के बजाय चूहों में प्रेरित, अवसाद जैसे व्यवहार संबंधी परिवर्तनों की जांच की।

“यह एक शुरुआती बिंदु है,” पाब्लो पेलेग्रिनस्पेन में मर्सिया बायोहेल्थ रिसर्च इंस्टीट्यूट-हॉस्पिटल के एक ज्वलनशील शोधकर्ता, जिन्होंने अध्ययन पर काम नहीं किया, एक ईमेल में लिखते हैं वैज्ञानिक. “असली सीमा अब यह जानना है कि कैसे, कब और कहाँ ज्वलनशील है[s are] मनुष्यों में सक्रिय, “वे कहते हैं। पेलेग्रिन नामक स्पिनऑफ़ कंपनी के संस्थापक हैं वीवा इन विट्रो डायग्नोस्टिक्स यह उस अंतर को पाटने पर केंद्रित है।

अध्ययन के पीछे शोधकर्ता अपने पेपर में इनमें से कई सीमाओं के बारे में स्पष्ट हैं, विशेष रूप से मानव मनोवैज्ञानिक स्थिति का अध्ययन करने के लिए तनावग्रस्त जानवरों और कोशिकाओं का उपयोग करने की खामियां। लेकिन यह देखते हुए कि कैसे “अवसाद अंतर्निहित तंत्र को खराब तरीके से समझा जाता है,” वे तर्क देते हैं कि उनके निष्कर्ष, अपूर्ण होने पर, अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं कि “एंटीडिपेंटेंट्स के विकास में सहायता कर सकते हैं।”

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