एबीच के लोग जो अल्जाइमर रोग के शिकार हो जाते हैं 40 और 65 प्रतिशत नामक एक जीन संस्करण है एपीओई4. वैज्ञानिकों को लंबे समय से ज्ञात है कि वैरिएंट न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारी के विकास के जोखिम को काफी बढ़ा देता है, खासकर जब व्यक्ति दोनों माता-पिता से प्रतियां प्राप्त करता है, लेकिन वे अभी भी आणविक तंत्र के बारे में सीख रहे हैं जो समझाते हैं एपीओई4की भूमिका।
16 नवंबर को प्रकाशित एक अध्ययन प्रकृति एक रास्ता सुझाता है एपीओई4 ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स के अंदर कोलेस्ट्रॉल जमा करने से अल्जाइमर रोग में योगदान हो सकता है, कोशिकाओं की क्षमता को उनके मुख्य कार्य को कम करने के लिए कम करना: फैटी माइलिन शीथ बनाना जो न्यूरॉन्स की रक्षा करते हैं और संकेतों को व्यक्त करने में उनकी सहायता करते हैं। अनुसंधान आगे पाता है कि, चूहों में एपीओई4कोलेस्ट्रॉल क्लॉग को साफ करना – माइलिन का मुख्य घटक – और पदार्थ को कोशिकाओं की झिल्लियों को पार करने की अनुमति देना आंशिक रूप से माइलिन उत्पादन को बहाल करता है और अनुभूति में सुधार करता है, अल्जाइमर रोग से निपटने के लिए एक चिकित्सीय लक्ष्य का सुझाव देता है।
“वे दिखा रहे हैं कि चीजों में से एक है एपीओई करता है, जिसे पहले इतनी अधिक विशेषता नहीं दी गई है, यह है कि यह ओलिगोडेन्ड्रोसाइट्स में लिपिड चयापचय को प्रभावित करता है,” कहते हैं
डेविड होल्ट्जमैनसेंट लुइस में वाशिंगटन विश्वविद्यालय के एक न्यूरोलॉजिस्ट, जो काम में शामिल नहीं थे। होल्ट्ज़मैन कहते हैं एपीओई4 कई अलग-अलग प्रकार की कोशिकाओं में लिपिड और कोलेस्ट्रॉल को प्रभावित करने के लिए दूसरों द्वारा दिखाया गया है, विशेष रूप से माइक्रोग्लिया और एस्ट्रोसाइट्स“लेकिन मेरी जानकारी में किसी ने भी वास्तव में ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स पर विशेष रूप से नहीं देखा है।”
देखना “गट अणु माउस मस्तिष्क में माइलिनेशन में कमी से जुड़ा हुआ है”
ऑलिगोडेंड्रोसाइट अग्रदूतों को इन विट्रो में न्यूरॉन्स के साथ सहसंस्कृत किया जाता है, हरे रंग में माइलिन मूल प्रोटीन के साथ। एपीओई3 कोशिकाएं (बाएं) सबसे अधिक माइलिन के संकेत दिखाती हैं, और एपीओई4 कोशिकाएं (केंद्र) माइेलिन कम होने के लक्षण दिखाती हैं। इलाज एपीओई4 साइक्लोडेक्सट्रिन वाली कोशिकाएं मायेलिन गठन (दाएं) को बढ़ावा देती हैं।
ब्लैंचर्ड एट अल; प्रकृति
“कई जैविक रास्ते इससे परेशान हैं एपीओई4“सहलेखक का अध्ययन करें ली-हुई त्साईMIT के पिकोवर इंस्टीट्यूट फॉर लर्निंग एंड मेमोरी के एक न्यूरोसाइंटिस्ट बताते हैं वैज्ञानिक. क्यों कि एपीओई जीन कोशिकाओं के बीच लिपिड के परिवहन के लिए जिम्मेदार एक प्रोटीन को एनकोड करता है, त्साई का कहना है कि शोधकर्ताओं ने इस बात पर ध्यान केंद्रित करने का फैसला किया कि कैसे वेरिएंट कोलेस्ट्रॉल और अन्य लिपिड के चयापचय को बाधित करता है।
ट्रांसक्रिपटामिक प्रोफाइलिंग का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने अल्जाइमर रोग के साथ और बिना लोगों के पोस्टमॉर्टम मानव मस्तिष्क के ऊतकों की तुलना की और उन लोगों के बीच विभिन्न जीनों के अभिव्यक्ति स्तर को मापा जिनके पास शून्य, एक या दो प्रतियां थीं। एपीओई4 प्रकट करने के लिए संस्करण ” एपीओई4 जीन अभिव्यक्ति पर बहुत बड़ा प्रभाव पड़ता है,” त्साई कहते हैं, विशेष रूप से कई जीनों पर जो लिपिड को प्रभावित करते हैं। वह कहती हैं कि ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स की समान रूपरेखा का संचालन करने से पता चला है कि कोलेस्ट्रॉल बनाने से जुड़े जीन कोशिकाओं में महत्वपूर्ण रूप से अपग्रेड किए गए थे, जबकि माइेलिन उत्पादन से जुड़े जीनों को डाउनग्रेड किया गया था।
“जीन एक्सप्रेशन डेटा से हमने जो देखा वह उल्टा था,” अध्ययन के सह-लेखक कहते हैं मनोलिस कैलिसMIT के कंप्यूटर साइंस और आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस लेबोरेटरी में एक कम्प्यूटेशनल बायोलॉजिस्ट, यह कहते हुए कि क्योंकि जीन के समूहों को एक ही दिशा में विनियमित नहीं किया गया था, वहाँ संकेतों का एक बेमेल होना प्रतीत होता है।
देखना “ऑटिज्म से जुड़े न्यूरॉन्स का अपर्याप्त मायेलिनेशन: अध्ययन
ट्रांसमिशन इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी छवियों एपीओई4 माउस मस्तिष्क ऊतक, बिना (ऊपर) और (नीचे) साइक्लोडेक्सट्रिन उपचार के साथ। गहरे बॉर्डर अक्षतंतु के चारों ओर मोटे माइलिन आवरण का संकेत देते हैं।
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रहस्य में गहराई से खुदाई करते हुए, शोधकर्ताओं ने कम से कम एक प्रतिलिपि वाले लोगों से मस्तिष्क के ऊतकों में लिपिड विश्लेषण किया एपीओई4 या एपीओई3द अत्यन्त साधारण एपीओई वैरिएंट, जो अल्जाइमर के बढ़ते जोखिम से जुड़ा नहीं है। परिणामों ने संकेत दिया कि एपीओई4 दिमाग में कोलेस्टेरिल एस्टर के उच्च स्तर थे, जो त्साई कहते हैं कि कोलेस्ट्रॉल के अघुलनशील रूप हैं जो कोशिकाओं के भीतर जमा होने के लिए जाने जाते हैं। जब शोधकर्ताओं ने मनुष्यों और चूहों के मस्तिष्क के ऊतकों को सजातीय के लिए दाग दिया एपीओई4, उन्होंने पाया कि दोनों के ओलिगोडेंड्रोसाइट्स के अंदर कोलेस्ट्रॉल की बूंदें जमा हो गईं। इस बीच, नमूनों में कोशिकाओं के बाहर कोलेस्ट्रॉल अधिक पाया गया एपीओई3.
शोधकर्ताओं को संदेह होने लगा कि एपीओई4 ऑलिगोडेंड्रोसाइट झिल्ली में वैरिएंट बाधा कोलेस्ट्रॉल परिवहन। यह कल्पना करते हुए कि ओलिगोडेंड्रोसाइट्स माइलिन प्रिंटर की तरह काम करते हैं, उभरती परिकल्पना यह थी कि कोशिकाओं में बहुत स्याही (कोलेस्ट्रॉल) थी, लेकिन “स्याही कार्ट्रिज के अंदर फंस रही है,” केलिस कहते हैं।
जांचना एपीओई4कम माइेलिन उत्पादन के साथ, शोधकर्ताओं ने कई तरह के प्रयोग किए। सबसे पहले, उन्होंने प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल को ऑलिगोडेंड्रोग्लिया बनाने के लिए प्रेरित किया, जो ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स के अग्रदूत थे, फिर उन्होंने उन्हें लैब-प्रेरित न्यूरॉन्स के साथ सहसंस्कृत किया। आमतौर पर, ये सहसंस्कृत ऑलिगोडेंड्रोग्लिया कई हफ्तों के भीतर माइलिन बनाने लगते हैं, त्साई कहते हैं। शोधकर्ताओं ने इस प्रभाव को में नोट किया एपीओई3 कोकल्चर, “लेकिन में एपीओई4 सह-संस्कृति, हमने बहुत कम देखा। . . माइलिन मूल प्रोटीन हस्ताक्षर,” वह कहती है, कम माइलिन उत्पादन का संकेत। मस्तिष्क के ऊतकों के संचरण इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी ने यह भी दिखाया कि चूहों के साथ एपीओई4 मायेलिनेटेड अक्षतंतु के साथ कम न्यूरॉन्स थे, और जो न्यूरॉन्स माइलिनेटेड थे, उनकी तुलना में पतले म्यान थे एपीओई3 चूहे।
टीम ने तब कोलेस्ट्रॉल संचय को कम करने और इन विट्रो में माइेलिन उत्पादन को बहाल करने का प्रयास किया एपीओई4 साइक्लोडेक्सट्रिन का उपयोग करने वाले चूहे, एक ज्ञात दवा इंट्रासेल्युलर कोलेस्ट्रॉल संचय को कम करें. एपीओई4 ऑलिगोडेंड्रोग्लिया-न्यूरॉन सहसंस्कृति ने दो सप्ताह में साइक्लोडेक्सट्रिन के साथ इलाज किया, माइलिन के स्तर में वृद्धि देखी गई एपीओई3 cocultures. शोधकर्ताओं ने 8 सप्ताह में चूहों को सप्ताह में दो बार दवा के चमड़े के नीचे के इंजेक्शन दिए और फिर उनके मस्तिष्क के ऊतकों की तुलना अनुपचारित से की एपीओई4 चूहे। इलाज किए गए चूहों में, ओलिगोडेंड्रोसाइट्स के भीतर कम कोलेस्ट्रॉल जमा हुआ, और शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं के बाहर मायेलिन मूल प्रोटीन के उच्च स्तर को देखा, यह सुझाव दिया कि उपचार से कोलेस्ट्रॉल प्रवाह और माइलिनेशन दोनों में सुधार हुआ है। अंत में, शोधकर्ताओं ने चूहों पर कई संज्ञानात्मक परीक्षण किए, और “हमने जो देखा वह वास्तव में अनुभूति में सुधार करता है,” केलिस कहते हैं।
होल्ट्ज़मैन का कहना है कि वह दूसरों को परिणामों की पुष्टि करते देखना चाहते हैं और वह अभी तक आश्वस्त नहीं हैं कि निष्कर्ष मनुष्यों के लिए चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक हैं। “एपीओई4 इसके कई तंत्र हैं कि यह कैसे अल्जाइमर के जोखिम को बदल देता है,” वे कहते हैं, “मुझे यकीन नहीं है कि यह महत्वपूर्ण लोगों में से एक है या नहीं। यह बताना वाकई मुश्किल है। यह संभव है कि कोलेस्ट्रॉल और मायेलिन में परिवर्तन अल्जाइमर रोग से जुड़े गिरावट या अध: पतन में योगदान करते हैं, वह कहते हैं, “लेकिन ऐसी कई अन्य चीजें हैं जो एपीओई क्या हम जानते हैं कि अल्जाइमर रोगविज्ञान पर इसका व्यापक प्रभाव पड़ता है जो इनमें से किसी भी निष्कर्ष से स्वतंत्र है।
होल्ट्ज़मैन एक अनुवर्ती ईमेल में लिखता है वैज्ञानिक कि जब तक एपीओई4 अल्जाइमर रोग के विकास के बढ़ते जोखिम से जुड़ा हुआ है और लक्षणों के प्रकट होने के बाद संज्ञानात्मक गिरावट तेज हो जाती है, “ये प्रभाव एपीओई4 अल्जाइमर रोग पर केवल अल्जाइमर पैथोलॉजी की उपस्थिति में देखा जाता है, “विशेष रूप से मस्तिष्क में एमाइलॉयड सजीले टुकड़े या न्यूरॉन्स के अंदर ताऊ प्रोटीन की उलझन का विशिष्ट संचय। वह कहते हैं कि होने एपीओई4 अल्जाइमर पैथोलॉजी के बिना वयस्कों में मायेलिन के स्तर को प्रभावित करने के लिए नहीं जाना जाता है, और उनकी जानकारी के लिए, किसी ने भी उस क्षमता की जांच नहीं की है। इसलिए, चूहों में माइेलिन और अनुभूति की माइलिन और साइक्लोडेक्सट्रिन-मध्यस्थता की बहाली के निष्कर्ष एपीओई4 लेकिन अल्जाइमर रोगविज्ञान के बिना मनुष्यों के लिए नैदानिक रूप से प्रासंगिक हो सकता है या नहीं भी हो सकता है, वे कहते हैं।
देखना “अल्जाइमर का जोखिम जीन विरोधाभासी रूप से स्मृति हानि से बचाता है”
त्साई ईमेल के जरिए बताते हैं कि पिछले एफएमआरआई अध्ययन जीन संस्करण को कम सफेद पदार्थ से जोड़ा है, जो मुख्य रूप से मायेलिनेटेड अक्षतंतुओं से बना है। वह कहती हैं कि उनका और उनके सहयोगियों का काम अल्जाइमर के जोखिम तंत्र का अध्ययन करने की आवश्यकता पर प्रकाश डालता है जो बीमारी और संज्ञानात्मक गिरावट से पहले शुरू हो सकता है। “हमारे परिणाम चिकित्सीय हस्तक्षेप के लिए पहले के अवसरों का सुझाव देते हैं,” वह कहती हैं। “मुझे लगता है कि यह वही है जो अध्ययन के बारे में दिलचस्प है।”
त्साई का कहना है कि उनकी प्रयोगशाला किसी भी संभावित नैदानिक परीक्षणों में शामिल नहीं होगी जो यह पता लगाती है कि साइक्लोडेक्सट्रिन अल्जाइमर रोग वाले लोगों में लक्षणों को कम करने में मदद करता है या नहीं। इसके बजाय, वह और उनके सहयोगी तंत्र की जांच करना जारी रखेंगे कि जेनेटिक वेरिएंट ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स में इस क्लॉगिंग प्रभाव का कारण क्यों बनता है। “जितना अधिक हम जानते हैं कि कैसे [cholesterol] वहाँ पहुँचता है, दवा की खोज के लिए अधिक संभावित लक्ष्य सामने आएंगे।