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एसएनओ-वाई प्रोटीन स्तर यह समझाने में मदद करते हैं कि अधिक महिलाएं अल्जाइमर क्यों विकसित करती हैं

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एसएनओ-वाई प्रोटीन स्तर यह समझाने में मदद करते हैं कि अधिक महिलाएं अल्जाइमर क्यों विकसित करती हैं

हेच मोटे तौर पर 6.5 मिलियन अमेरिकी जिन्हें वर्तमान में अल्जाइमर रोग है, 4 मिलियन महिलाएं हैं। अत्यधिक लिंग विभाजन की संभावना जैविक और सांस्कृतिक कारकों से होती है, लेकिन न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारी के आनुवंशिक या हार्मोनल जोखिम कारकों को समझने के प्रयासों के अनुसार अनिर्णायक परिणाम मिले हैं। अल्जाइमर एसोसिएशन. अब, में प्रकाशित एक अध्ययन विज्ञान अग्रिम 14 दिसंबर को एक नया सुराग प्रदान करता है: अल्जाइमर रोग से पीड़ित महिलाओं से लिए गए मस्तिष्क के नमूनों में पुरुषों की तुलना में एक विशेष पोस्ट-ट्रांसलेशनल रूप से संशोधित प्रोटीन होने की संभावना अधिक होती है जो अध्ययन अल्जाइमर रोग विज्ञान से जोड़ता है।

प्रयोग 40 पोस्टमॉर्टम दिमागों से लिए गए नमूनों में एस-नाइट्रोसिलेटेड प्रोटीन की खोज के साथ शुरू हुआ, जिसमें उन पुरुषों और महिलाओं को शामिल किया गया था, जिनकी मृत्यु के साथ-साथ स्वस्थ नियंत्रण भी अल्जाइमर रोग था। प्रोटीन एस-नाइट्रोसिलेशन (एसएनओ) एक प्रोटीन संशोधन है जो सहलेखक का अध्ययन करता है स्टुअर्ट लिप्टनकैलिफोर्निया में स्क्रिप्स रिसर्च में एक न्यूरोडीजेनेरेटिव मेडिसिन शोधकर्ता और पहली एफडीए-अनुमोदित अल्जाइमर दवा (मेमेंटाइन) के पीछे के वैज्ञानिकों में से एक, अध्ययन कर रहा है न्यूरोडीजेनेरेशन के संदर्भ में दशकों के लिए. लिप्टन के अनुसार एसएनओ प्रक्रिया में नाइट्रोसोनियम (एनओ+) केशन के लिए बाध्यकारी प्रोटीन सिस्टीन अवशेष शामिल है। पहले का काम, जिसके परिणामस्वरूप प्रोटीन मिसफॉल्डिंग और एग्रीगेशन हो सकता है, जैसा कि न्यूरोडीजेनेरेशन में देखा जाता है। लेकिन संशोधन स्वस्थ कोशिकाओं द्वारा भी नियोजित किया जाता है, वह सामान्य पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन के हिस्से के रूप में बताते हैं।

राहेल हेंड्रिक्ससेंट लुइस में वाशिंगटन विश्वविद्यालय में अल्जाइमर का अध्ययन करने वाले एक न्यूरोलॉजिस्ट, एक ईमेल में कहते हैं वैज्ञानिक कि “पोस्ट-ट्रांसलेशन संबंधी संशोधन, जैसे एसएनओ, प्रोटिओमिक्स अनुसंधान में विचार करने के लिए महत्वपूर्ण हैं क्योंकि वे प्रोटीन कार्य और विनियमन के बारे में अतिरिक्त जानकारी प्रदान कर सकते हैं।” हालांकि, एसएनओ “अतीत में मापना मुश्किल हो गया है,” हेंड्रिक्स कहते हैं, जिन्होंने नए अध्ययन पर काम नहीं किया।

लिप्टन ने नोट किया कि “हमारे पास इसे वास्तविक विस्तार से देखने के लिए हाल ही में विकसित उपकरण हैं।” इस मामले में, मस्तिष्क के ऊतकों में एसएनओ प्रोटीन की खोज के एक संशोधित संस्करण द्वारा संभव बनाया गया था एसएनओटीआरएपी, अध्ययन सह-लेखक और एमआईटी जैविक इंजीनियर स्टीवन टैननबाम द्वारा विकसित एक तकनीक है जो विशिष्ट प्रोटीन का पता लगाने और अलग करने के लिए नाइट्रोजन-बाध्यकारी रासायनिक जांच और नैनो-तरल क्रोमैटोग्राफी का उपयोग करती है। ऐसा करने में, टीम ने 1,449 एसएनओ प्रोटीन की पहचान की- एक खोज जो लिप्टन का कहना है कि इंगित करता है कि एसएनओ विभिन्न प्रकार की बायोमेडिकल प्रक्रियाओं के लिए महत्वपूर्ण है- फिर उनकी सूची को 10 प्रोटीनों तक सीमित कर दिया जो स्वस्थ नियंत्रणों की तुलना में अल्जाइमर के दिमाग में अधिक प्रचलित थे।

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उनमें से एक, एक SNO प्रोटीन जिसे पूरक घटक 3 (C3) कहा जाता है एक भूमिका निभाना पुरुष अल्जाइमर रोगियों के मस्तिष्क की तुलना में महिला अल्जाइमर रोगियों के मस्तिष्क में काफी अधिक मात्रा में ऑटोइम्यून प्रणाली में पाया गया। पुरुषों के दिमाग में, पुरुषों के नियंत्रण की तुलना में अल्जाइमर के दिमाग में C3 का स्तर 5.3 गुना अधिक था। हालांकि, अध्ययन ने महिला नियंत्रण की तुलना में महिला अल्जाइमर के दिमाग में C3 के स्तर में 34.2 गुना वृद्धि की पहचान की, यह दर्शाता है कि यह सेक्स और न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारी दोनों से जुड़ा हुआ है।

हेंड्रिक्स ने अध्ययन की कठोरता की सराहना की, यह देखते हुए कि लेखकों ने प्रत्येक समूह से दस नमूनों को चार बार मापा, “जो कि बड़े पैमाने पर स्पेक्ट्रोमेट्री अध्ययनों में अक्सर उपयोग किए जाने वाले नमूनों की तुलना में एक बड़ा नमूना आकार है” क्योंकि नमूनों को अक्सर लागत कम करने के लिए जमा किया जाता है। “इसने परिणामों की विश्वसनीयता में वृद्धि की और शोधकर्ताओं को कुछ प्रोटीन हिट की पहचान करने की अनुमति दी जो कि व्यक्ति के सबसेट के भीतर अत्यधिक महत्वपूर्ण थे [Alzheimer’s] नर और मादा।

हालांकि, हेंड्रिक्स यह भी नोट करता है कि लगभग सभी नमूने, यहां तक ​​​​कि नियंत्रण, न्यूरोडीजेनेरेटिव पैथोलॉजी के कुछ स्तर को प्रदर्शित करते हैं, इसलिए “इस पेपर में प्रस्तुत अंतरों को पूरी तरह से समझने के लिए बड़े नमूना आकारों के साथ आगे के शोध की आवश्यकता हो सकती है।”

C3 पहले था अल्जाइमर रोग से जुड़ा हुआ है लेकिन अध्ययन के अनुसार, नाइट्रोसिलेटेड या पुरुषों और महिलाओं के बीच असमान रूप से वितरित होने के लिए नहीं जाना जाता था। इसलिए, टीम ने पुरुषों और महिलाओं में विशेष रूप से हार्मोनल परिवर्तनों को देखते हुए, यह निर्धारित करने के लिए कि सेक्स अंतर क्या है, यह निर्धारित करने के लिए और प्रयोग किए। मस्तिष्क माइक्रोग्लिया से प्राप्त मानव प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (hiPSCs) का उपयोग करके इन विट्रो अध्ययनों में, शोधकर्ताओं ने पाया कि सेक्स हार्मोन β-एस्ट्राडियोल ने SNO-C3 गठन को रोक दिया। उस खोज के आधार पर, शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला है कि एस्ट्रोजेन के स्तर में अचानक गिरावट जो महिलाओं को रजोनिवृत्ति के दौरान अनुभव होती है – जिसके परिणामस्वरूप मस्तिष्क में NO बढ़ जाता है – एक ट्रिगर के रूप में कार्य करता है जो नाइट्रोसिलेशन को बढ़ाता है और व्यापक SNO-C3 गठन को प्रेरित करता है।

“मुझे लगता है कि महिलाओं के साथ समस्या यह है [C3] एस्ट्रोजेन हटा दिए जाने पर अचानक बढ़ जाता है, ”लिप्टन कहते हैं, यह बताते हुए कि पुरुष दिमाग की तुलना में महिला दिमाग में C3 में अधिक उछाल क्यों था। “यह न केवल महिलाओं में अधिक है, बल्कि यह एक अचानक घटना है।”

आगे इन विट्रो प्रयोगों में, लिप्टन और उनके सहयोगियों ने पाया कि SNO-C3 मस्तिष्क में माइक्रोग्लिया को सक्रिय करता है और उन्हें न्यूरॉन्स के बीच सिनैप्स पर अपनी जगहें सेट करने, मस्तिष्क कोशिकाओं के बीच इन कनेक्शनों को पचाने और नष्ट करने का कारण बनता है। यह मस्तिष्क में माइटोकॉन्ड्रिया के विनाश का भी परिणाम है, न्यूरॉन्स को ईंधन के बिना छोड़कर उन्हें संचालित करने और जीवित रहने की आवश्यकता होती है। यह, लिप्टन का तर्क है, यह स्पष्ट प्रमाण है कि C3-सक्रिय माइक्रोग्लिया अल्जाइमर रोग की प्रगति को चला रहे हैं।

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लिप्टन कहते हैं, “अल्जाइमर और अन्य मनोभ्रंश वाली बीमारियाँ – हाँ, उन्होंने मिसफॉल्ड और अन्य एकत्रित प्रोटीन हैं,” अल्जाइमर के लिए अन्य कथित बायोमार्कर जैसे ताऊ या एमाइलॉयड पट्टिका एकत्रीकरण के बारे में कहते हैं- “लेकिन यह बीमारी नहीं है।” इसके बजाय, वह नोट करता है कि सिनैप्स लॉस रोग की प्रगति के साथ निकटता से संबंधित है। “अगर हमारे पास एक थेरेपी है जो सिनैप्स की रक्षा कर सकती है, तो हमारे पास वास्तव में कुछ हो सकता है,” वे कहते हैं।

लिप्टन कहते हैं कि वह और उनकी टीम अब डिनाइट्रोसाइलेटिंग ड्रग्स विकसित करके नई अल्जाइमर दवाओं में उपयोग के लिए खोज का व्यवसायीकरण करने का लक्ष्य बना रहे हैं “जो कि सर्जिकल परिशुद्धता के साथ, एक प्रोटीन पर सही लक्ष्य रखता है जो नाइट्रोसिलेटेड है और या तो इसे नाइट्रोसिलेटेड होने से रोकता है या इसे डिनिट्रोसाइलेट करता है।” ”

“आप सिर्फ NO को कम नहीं कर सकते हैं – यह काम नहीं करेगा – आपको ब्याज के प्रोटीन के बाद जाना होगा,” वे बताते हैं।

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फिर भी, उनका कहना है कि उन्हें उम्मीद है कि अन्य प्रयोगशालाएँ भी इसमें शामिल होंगी एसएनओटीआरएपी और अन्य तकनीकों का पता लगाने के लिए कि कैसे नाइट्रोसिलेटेड प्रोटीन अल्जाइमर रोग के साथ-साथ अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों और चिकित्सीय स्थितियों को प्रभावित करते हैं- आखिरकार, इस अध्ययन में पहचाने गए अन्य 1,498 एसएनओ प्रोटीन हैं जो जांच का उपयोग कर सकते हैं।

हेंड्रिक्स यह देखने के लिए भी उत्सुक था कि नया कार्य नए उपचारों के विकास में कैसे सहायता करता है। “इस अध्ययन का एक पहलू जो विशेष रूप से दिलचस्प है, में व्यक्तिगत दवा की संभावना है [Alzheimer’s disease] अनुसंधान, “वह अपने ईमेल में लिखती है। “कुल मिलाकर, यह अध्ययन संभावित उपचारों के विकास में सेक्स और अन्य व्यक्तिगत मतभेदों पर विचार करने के महत्व को प्रकाश में लाता है [Alzheimer’s]।”

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