सीलिनिशियन ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर (TNBC) के इलाज के लिए संघर्ष करते हैं, जो बीमारी के सबसे आक्रामक रूपों में से एक है। जबकि मेटास्टेटिक टीएनबीसी से निपटने के लिए इम्यूनोथेरेपी और कीमोथेरेपी के संयोजन को मंजूरी दी गई है, यह थेरेपी केवल रोगियों के एक छोटे हिस्से की मदद करती है। अक्सर रोगी शुरू में आशाजनक परिणाम देखते हैं, लेकिन फिर उनका कैंसर वापस आ जाता है, संभवतः प्रतिरोधी कोशिकाओं के कारण जो ट्यूमर को फिर से विकसित करने के लिए उपचार से बच जाते हैं।
इन चुनौतियों के बावजूद, हार्वर्ड मेडिकल स्कूल के सहायक प्रोफेसर जुडिथ अगुडो, कैंसर इम्यूनोथेरेपी के भविष्य के लिए आशा रखते हैं। “यह वास्तव में मेरा व्यापक सपना है: कैंसर का इलाज करने के लिए प्रतिरक्षा प्रणाली का उपयोग करना। मैं वास्तव में मानता हूं कि हमारे शरीर में कैंसर को ठीक करने की शक्ति है अगर हमें कोई रास्ता मिल जाए। ”
हाल ही में प्रकाशित एक अध्ययन में कक्ष, एगुडो ने अपनी टीम के उन कारकों को समझने के प्रयासों का वर्णन किया है जो स्तन कैंसर थेरेपी के दोबारा होने में योगदान करते हैं।1 वैज्ञानिकों ने इम्यूनोथेरेपी-प्रतिरोधी कोशिकाओं की खोज की और यह समझने की कोशिश की कि वे जेडी टी कोशिकाओं की शक्ति का उपयोग करके प्रतिरक्षा कोशिका के हमले से कैसे बचते हैं,2 जो विशेष रूप से हरे फ्लोरोसेंट प्रोटीन (जीएफपी) को व्यक्त करने वाली कोशिकाओं को लक्षित और नष्ट करते हैं। जीएफपी को व्यक्त करने वाले चूहों में जेडी कोशिकाओं को इंजेक्ट करके, एगुडो ने टी सेल के हमले से बचने वाली कैंसर कोशिकाओं की कल्पना की और उन्हें अलग कर दिया।
स्तन कार्सिनोमा के एक माउस मॉडल का उपयोग करते हुए, एगुडो ने पाया कि जेडी कोशिकाओं ने अधिकांश जीएफपी कैंसर कोशिकाओं को मार डाला, लेकिन कुछ ट्यूमर के भीतर बने रहे। ट्यूमर को अलग करने और GFP पॉजिटिव सेल्स पर सिंगल सेल RNA-सीक्वेंसिंग (scRNA-seq) करने के बाद, उन्होंने पाया कि उन्होंने कीमोथेरेपी प्रतिरोध, ट्यूमर दीक्षा, और हाइपोक्सिया से संबंधित जीन को अपग्रेड किया था और प्रसार और डीएनए प्रतिकृति में शामिल डाउनग्रेड किए गए जीन थे। इन मौन कैंसर कोशिकाओं (क्यूसीसी) में एक सेलुलर प्रोग्राम था जो उन्हें निष्क्रिय रहने, कैंसर चिकित्सा के हानिकारक प्रभावों से बचने और ट्यूमर के ऑक्सीजन-गरीब वातावरण में सहन करने की अनुमति देता था।
यह पता लगाने के लिए कि क्यूसीसी जेडी हमले से कैसे बच गए, अगुडो और उनकी टीम ने पैडमे-सीक विकसित किया, एक नई स्थानिक जीवविज्ञान तकनीक जिसने उन्हें पूरे सेलुलर पड़ोस का अध्ययन करने की अनुमति दी जिसमें क्यूसीसी रहते थे। चूहों का उपयोग करना जो एक प्रोटीन को व्यक्त करते हैं जो एक लेजर द्वारा हिट होने के बाद हरे से लाल रंग में बदल जाता है, शोधकर्ताओं ने क्यूसीसी सेलुलर निचे को ठीक से चिह्नित किया और उन्हें ट्यूमर ऊतक वर्गों से काट दिया। उन्होंने फोटोकॉन्वर्टेड कोशिकाओं को अलग कर दिया, जिसमें कैंसर कोशिकाएं, प्रतिरक्षा कोशिकाएं और सहायक फ़ाइब्रोब्लास्ट शामिल थे, और फिर से scRNA-seq का प्रदर्शन किया।
“विशिष्ट पड़ोस में ट्यूमर प्रतिरोध होता है। इसलिए, यदि आप एक ट्यूमर लेते हैं और आप सभी कोशिकाओं को अलग कर देते हैं और उनका अध्ययन करते हैं, तो आप उस संकल्प को खो देते हैं। अब आप उस मोहल्ले को नहीं देख पा रहे हैं। इसलिए, हमारे लिए, स्थानिक संकल्प ने पूरी दुनिया में अंतर पैदा कर दिया, ”अगुडो ने कहा।
“मैं वास्तव में मानता हूं कि हमारे शरीर में कैंसर को ठीक करने की शक्ति है अगर हमें कोई रास्ता मिल जाए।” – जुडिथ अगुडो, हार्वर्ड मेडिकल स्कूल
अगुडो ने पाया कि प्रतिरक्षा रक्षा मार्गों को डाउनग्रेड किया गया था और फाइब्रोब्लास्ट्स में कोलेजन-जमाव को अपग्रेड किया गया था, जिसने सुझाव दिया कि क्यूसीसी पड़ोस प्रतिरक्षा कोशिकाओं का स्वागत नहीं कर रहा था। इसके अतिरिक्त, कुछ टी कोशिकाएं जिन्होंने इसे जगह में बनाया था, वे बेकार थीं, जो डेंड्राइटिक कोशिकाओं की भर्ती और उन्हें सक्रिय करने की कम क्षमता के परिणामस्वरूप दिखाई दीं।
“इस पेपर से एक स्पष्ट संदेश निकलता है कि अगर हम यह समझना चाहते हैं कि टी कोशिकाएं क्यों विफल हो जाती हैं – क्यों टी कोशिकाएं ठोस ट्यूमर में हार मानती हैं जो मुश्किल हैं – हमें यह समझना होगा कि बाकी प्रतिरक्षा प्रणाली के साथ क्या हो रहा है,” नेविल संजना ने कहा, न्यूयॉर्क जीनोम सेंटर में एक मुख्य संकाय सदस्य और न्यूयॉर्क विश्वविद्यालय में एक सहायक प्रोफेसर, जो इस अध्ययन में शामिल नहीं थे। “हम अलगाव में चीजों के बारे में सोचना पसंद करते हैं- टी कोशिकाएं ट्यूमर पर हमला करती हैं; बी कोशिकाएं एंटीबॉडी बनाती हैं-लेकिन वे वास्तव में एक साथ काम करने वाली एक समन्वित प्रणाली हैं।”
अलग-अलग क्यूसीसी को नए चूहों में इंजेक्ट करने के बाद, शोध दल ने पाया कि एक बार निष्क्रिय कोशिकाओं ने ट्यूमर को उनके बढ़ते समकक्षों की तुलना में बेहतर तरीके से पुनः प्राप्त किया। Agudo को अभी तक नहीं पता है कि QCCs हरकत में क्यों आती है, लेकिन उसके पास कुछ विचार हैं। “हम देखते हैं कि ये मौन कोशिकाएं केवल तभी मौजूद होती हैं जब एक बड़ा ट्यूमर द्रव्यमान होता है,” उसने कहा। “जब उनके आसपास कोई ट्यूमर नहीं होता है, तो वे स्वचालित रूप से … विकास कार्यक्रम शुरू करते हैं। यह हो सकता है कि उनके पास अब हाइपोक्सिया हस्ताक्षर नहीं है; यह अन्य आणविक संकेत हो सकते हैं जो उन्हें प्राप्त होते हैं।”
अगुडो ने टीएनबीसी इम्यूनोथेरेपी प्राप्त करने वाले रोगियों में कैंसर सेल की कमी का भी आकलन किया। scRNA-seq परिणामों से पता चला है कि जिन लोगों ने उपचार के लिए अनुकूल प्रतिक्रिया दी, उनमें बायोप्सीड ऊतक में अर्ध-कोशिकाओं के बजाय प्रोलिफ़ेरेटिव थे, जिसने सुझाव दिया कि एक रोगी के कैंसर सेल की स्थिति की खोज से उपचार की सफलता या विफलता की भविष्यवाणी करने में मदद मिल सकती है।
“यह पता लगाना कि ट्यूमर में अर्ध-कोशिकाओं का एक उप-जनसंख्या इम्यूनोथेरेपी के लिए प्रतिरोधी है, अब हम मानते हैं कि ये वही कोशिकाएं हैं जो कीमोथेरेपी से भी बची हैं,” अगुडो ने कहा। “हमें उनका अध्ययन करने के लिए बहुत प्रयास करना होगा क्योंकि हमें उन्हें मारने का कोई तरीका खोजने की जरूरत है।”
संदर्भ
- पी। बाल्डोमिनोस एट अल।, “कैंसेंट कैंसर कोशिकाएं एक इम्यूनोसप्रेसिव आला बनाकर टी सेल के हमले का विरोध करती हैं,” कक्ष, 185:1694-1708.e19, 2022।
- जे अगुडो एट अल।, “जीएफपी-विशिष्ट सीडी 8 टी कोशिकाएं लक्षित सेल की कमी और टी-सेल इंटरैक्शन के विज़ुअलाइज़ेशन को सक्षम करती हैं,” नेट बायोटेक्नोल, 33:1287-92, 2015।
